高清快播伦理片 司好意思格鲁肽的临床前动物模子
司好意思格鲁肽获批时辰节点及合乎症：高清快播伦理片
2017年12月，好意思国食物与药物措置局（FDA）批准司好意思格鲁肽打针液上市，用于成东谈主2型糖尿病患者的血糖限度。
2020年1月，FDA批准用于镌汰伴有心血管疾病的2型糖尿病成东谈主患者的主要心血管不良事件风险。
2021年4月，国度食物药品监督措置局（NMPA）批准，用于休养成东谈主2型糖尿病及镌汰T2DM吞并心血管疾病患者的心血管不良事件风险。
2021年6月，FDA批准司好意思格鲁肽用于休养肥美（每周皮下打针1次的2.4 mg）。
2021年11月，欧洲药品措置局（EMA）批准用于休养有至少一种体重关系吞并症(如2型糖尿病、高血压或CV疾病)的慢性肥美患者。
2023年1月，FDA批准新合乎症：手脚低热量饮食和增多膂力行径的援助药物，用于年级和性别(肥美)运行体重指数(身段质地指数)在95%或以上的12岁及以上儿科患者的慢性体重措置。
成人网址导航司好意思格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体抖擞剂(GLP-1 RA)，往往缩写为GLP-1 RA，可模拟体内自然产生的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的作用。GLP-1通过刺激胰岛素分泌和扼制胰高血糖素开释来改动血糖水平。司好意思格鲁肽除了具有刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌和扼制胰高血糖素开释的才略外，还可镌汰食欲及对高脂食物的偏好。这些特质促使东谈主们征询其在体重措置和休养心血管（CV）类疾病风险方面的后劲，从而将其休养领域扩大到限度血糖除外。
糖尿病、胰岛素抵牾和肥美短长乙醇性脂肪性肝炎(NASH)的病理推崇。大脑中的胰岛素抵牾亦然神经变性和理会功能受损的原因。多项临床前和临床征询揭示了司好意思格鲁肽在NASH中的肝保护作用，以及在神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）中的神经保护作用。司好意思格鲁肽有望成为一种具有多种休养用途的药物。
图1. 司好意思格鲁肽休养肥美、NASH和神经退行性疾病的机制[1]
01、GLP-1/GLP-1R简介
胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是一种由远端回肠和结肠L细胞在进食后分泌的肠促胰岛素。该分子的合成是通过好多激素前泛动酶对前胰高血糖素分子进行卵白水解产生。前胰高血糖素的裂解可产生两种30或31个氨基酸长的活性肽：GLP-1(7-36)-NH2(最常产生的分子)和GLP-1(7-37)(第二最常产生的分子)。GLP-1的半衰期很短(约2分钟)，这是由于二肽基肽酶-4 (DPP-4，一种丝氨酸氨基肽酶)的作用，以过甚低分子量不错被肾脏破除。
GLP-1通过与GLP-1R结合施展生物学效应，GLP-1R属于跨膜G卵白偶联受体B家眷，率先发现于胰岛B细胞但平素抒发在胰腺外组织，包括肺、肾、核心神经系统、肠神经系统、淋巴细胞、血管和肾脏。GLP-1和GLP-1R之间的互相作用激活不同的卑劣信号分子，施展多种生理功能，包括促进胰岛素合成和分泌、扼制胰岛细胞生成和开释胰高血糖素、减少肝糖原输出、作用于核心神经系统、增多饱腹感、减少摄食量。GLP-1在肾脏的作用包括轻度的利尿。GLP-1能增多腹黑的收缩力和心率，并具有保护血管的成果。
图2. GLP-1/GLP-1R免疫改动机制[2]
02、GLP-1R抖擞剂
GLP-1R抖擞剂(GLP-1RAs)是GLP-1近似物，对DPP-4介导的降解具有抵牾性，凭据作用时辰和打针量可分为短效和长效制剂。短效制剂包括贝那鲁肽(BN)和艾塞那肽(EX) ，一般需要每天打针2 ~ 3次；长效制剂包括利西拉肽(LIXI)和LIR，每天打针一次。司好意思格鲁肽(SMG)、度拉鲁肽(DUL)、艾塞那肽长效开释制剂(EXLAR)和聚乙二醇洛塞那肽(PEX-168)，一般需要每周打针1次。
司好意思格鲁肽(C187H291N45O59)与自然GLP-1的结构不异性为94%，可安全地用于患肾脏、肝脏或心血管(CV)疾病的成东谈主和老年患者。司好意思格鲁肽手脚Ozempic®(皮下打针，每周一次剂量；0.5、1.0 mg剂量)和Rybelsus®(口服片剂，逐日一次给药；3、7、14 mg剂量)，均被好意思国食物药品监督措置局，加拿大卫生部，欧洲药品措置局，日本卫生部批准用于休养2型糖尿病。
图3. GLP-1受体抖擞剂分类、药物安全性和有用性笼统。Gl，胃肠谈、肠胃；GLP-1R，胰高血糖素样肽-1受体；PEG，聚乙二醇。*利拉鲁肽和司好意思格鲁肽已被好意思国食物药品监督措置局批准用于减肥。[3]
03、司好意思格鲁肽征询进展
抗肥美作用
与度拉鲁肽和利拉鲁肽比较，司好意思格鲁肽在多样3期SUSTAIN和PIONEER检会中显现出权臣的减重特质。这些收尾饱读舞了征询者们进行每周一次皮下打针司好意思格鲁肽的检会，以探索更好地休养肥美。征询显现，体重削弱的原因是由于能量摄入减少，司好意思格鲁肽不影响能量糜掷，也不提升静息代谢率。它还可改善食物摄入的享乐特征，即增强饱腹感以减少对食物的渴慕，减少对高脂肪食物的醉心。自然肠谈-大脑通讯参与了司好意思格鲁肽介导的镌汰食欲和能量摄入，但具体机制仍不清澈。
非乙醇性脂肪性肝炎（NASH）
在不饮酒或少许饮酒的情况下，过量脂肪在肝细胞内累积，往往被称为非乙醇性脂肪性肝病(NAFLD)，可进展为肝硬化致使肝细胞癌。凭据病理收尾可分为两种类型：单纯性脂肪变性或伴有肝细胞气球样变的非乙醇性脂肪肝(NAFL)或不伴有肝细胞气球样变的非乙醇性脂肪性肝炎(NASH)。
糖尿病、肥美、高血压、动脉粥样硬化和血脂极端等多样代谢综合征往往与NAFLD关系。但迄今为止，除了饮食和糊口方式措置除外，还莫得任何休养门径被批准用于NASH/NAFLD。有报谈NASH患者的GLP-1分泌受损，多样GLP-1受体抖擞剂如利拉鲁肽、度拉鲁肽、司好意思格鲁肽被诠释可改善NASH的发病机制。司好意思格鲁肽可通过刺激GLP-1受体和削弱炎症来减少肝脂肪变性，好多检会也曾在征询司好意思格鲁肽休养NASH/NAFLD的有用性。司好意思格鲁肽单药休养或结合休养是见效休养NASH的一线渴望。
神经退行性疾病
帕金森和阿尔茨海默症是进行性神经退行性疾病的常见格式，会使东谈主丧失精神才略。GLP-1受体存在于脑内，还参与理会、海马神经元的突触传递和细胞凋一火。该受体的过度抒发矜重理会增强和神经保护，而枯竭则增多癫痫发作和神经变性的契机。因此，GLP-1受体被觉得是探索神经保护和理会增强才略的有用靶点。
基于药物再诈欺计策，征询者们祥和了FDA已批准的具有安全性的GLP-1受体抖擞剂，以探索其的神经保护作用。但迄今为止没迥殊据证据司好意思格鲁肽可通过东谈主类的血脑樊篱(BBB)。然则，有报谈非卵白格式的司好意思格鲁肽可能通过BBB中的渗漏参预脑内的GLP-1受体，从而实施其核心介导的作用。
04、高脂饮食商量肥美（DIO）小鼠模子
高脂饮食商量肥美(DIO)小鼠模子。（A-B）HFD商量后的葡萄糖耐受才略。（B）A弧线底下积。（C-F）HFD商量后的血生化分析。数据以平均值±SEM暗示。N=10只/组，*p<0.05高清快播伦理片，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
司好意思格鲁肽在高脂饮食商量的小鼠模子中的药效征询。（A-C）Semaglutide休养后的体重变化和最后体重。（D）休养技艺的累计食物摄入量。（E-H）休养后的脂肪组织分量。数据以平均值±SEM暗示。N=10只/组，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
司好意思格鲁肽在高脂饮食商量的小鼠模子中的药效征询。（A）Semaglutide休养后血糖变化。（B）休养后的葡萄糖耐受才略。（C）B弧线底下积。（D-G）休养后血生化分析弧线。数据以平均值±SEM暗示。N=10只/组，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
05、GAN饮食商量的NASH小鼠模子
Gubra-Amylin饮食商量B-ob/ob小鼠NASH模子。（A-B）造模组和休养组ALT和AST水平。（C-F）建模和休养组的TG、TC、HDL-C、LDL-C水平。数据暗示为平均值±SEM。N=9只/组，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
司好意思格鲁肽和Resmetirom镌汰了GAN饮食商量的B-ob/ob小鼠的NAS评分。（A）H&E染色显现NASH过程的代表性图片。（B-C）由外部病理大众评估的NAFLD行径评分(NAS)。数据暗示为平均值±SEM。N=9只/组，*p<0.05，**p<0.01。